I förra delen i skitserien behandlades det eventuella sambandet mellan nationella mängden intagen koffein och förbruket av toalettpapper. Även denna artikel tangerar ämnet, men ur neurokemisk synvinkel. Människan är ett komplext neurobiologiskt system som regleras med flera olika signalämnen, såsom serotonin, dopamin och acetylkolin. De reglerar humör, aptit, sömn, inlärning och minne, samt flera fysiologiska funktioner. Ja, men VARFÖR bry sig? I moderna tider utsätts vi för en ökande mängd olika preparat, som med eller utan avsikt påverkar våra handlingar i vardagliga situationer. Därmed är det viktigt att veta HUR de påverkar oss. Denna artikel har serotonin i focus.

Historien börjar inte direkt med skit, utan med själva tarmen. Ca år 1950 upptäckte italienska forskande att tarmcellerna innehöll ett nytt okänt ämne, serotonin. Ungefär samtidigt hittade två andra forskargrupper, oberoende av varandra, serotonin i trombocyter, dvs blodplättar, och i hjärnan. Det var uppenbart att serotonin hade en viktig biologisk roll.¹

Några år tidigare, 1943, hade schweizaren Albert Hofmann upptäckt de psykedeliska effekterna av LSD.² Många forskade gjorde iakttagelsen att LSD och serotonin hade en mycket liknande struktur, bild 2. Om LSD hade en mycket stark effekt på sinnet redan med små doser, så kanske även serotonin hade en neurologisk funktion? Hypotesen var alltså att patienter med tarmsjukdomar skulle ha höjda eller sänkta serotoninhalter, och därmed mentala problem. Mycket riktigt bevisade man 1954 att patenter med diarré pga en viss typ av tarmcancer hade höjda halter av serotonin, men ingen koppling till mentala sjukdomar kunde finnas. På 1950- och 1960-talet behandlades dessa cancerpatenter med fenklonin, ett ämne som inhiberar biosyntesen av serotonin. Behandlingen lättade på diarrésymptomen men patienterna fick symptom som liknade depression. Detta var början för hypotesen att depression orsakas av serotoninbrist i hjärnan. Med andra ord var tanken att depression kunde botas genom att höja halten av serotonin i hjärnan.

Bild 1: Albert Hofmann med en kemisk modell av LSD. Han dog år 2008 vid en mogen ålder av 102 år.

Bild 2: Jämförelse av serotonin, till vänster, och LSD, till höger. Gemensamma strukturen är märkt med rött.

Men hur borde man gå till väga för att öka halten serotonin? Lösningen till dilemmat kräver kunskap om serotoninets roll i centrala nervsystemet, bild 3. Nervceller är inte direkt kopplade till varandra, utan i stället förmedlar de signaler till varandra över små klyftor, s.k. synapser. Olika signaler förmedlas i synapserna med flera olika signalmolekyler, till vilka även serotonin hör. Nervcellerna lagrar serotonin i s.k. vesiklar, som är speciella membraner (”bubblor”). Vesiklarna transporteras till ytan när en nervcell skall förmedla en signal, vilket resulterar i en utlösning av serotonin. Serotonin binder sig till receptorer i mottagande cellen. Det finns sju kända receptortyper för serotonin, och dessa kan ha flera underklasser. Ju mer serotonin som binder sig till receptorerna, desto starkare är signalen som mottagande cellen förmedlar. Till slut lossnar serotonin från receptorerna och upptas tillbaka till ursprungliga nervcellen med ett transportprotein, som fungerar som en pump. Upptaget serotonin bryts ner i nervcellen. Upptagningsmekanismen ser till att signalen inte förmedlas en längre tid än vad är nödvändigt.

Bild 3: Schematisk representation av en synaps.

Med kännedom av synapsernas funktion blev ledande tanken bland forskare att låga serotoninhalter kunde kompenseras med att hålla serotonin längre mellan nervcellerna. Forskningens focus blev därmed att störa serotoninpumpens funktion med något lämpligt ämne. Det var önskvärt att utveckla läkemedel som inte påverkade andra signalämnespumpar, utan endast serotoninpumpen, s.k. selektiva serotoninåterupptagshämmare (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI). En svensk forskargrupp var år 1969 de första att utveckla en SSRI och bevisade dess effekt i behandling av depression.¹ Några år senare utvecklades fluoxetin, bättre känd under varunamnet Prozac, en liknande SSRI som godkändes för bruk år 1987 av FDA. Bruket av antidepressanter, till vilka SSRI hör, har ständigt ökat i hela världen. År 2000 var konsumtionen i Finland 36 dagliga doser per 1000 invånare (DDD), medan år 2011 hade siffran fördubblats till 70 DDD. Medeltalet för de undersökta länderna var 31 DDD år 2000 och 56 DDD år 2011.³

På senare år har det blivit uppenbart att depression inte orsakas av serotoninbrist. Om antidepressanter fungerar, så är det inte för att de ökar serotoninhalten. Detta har lett till att bruket av antidepressanter har ifrågasatts.⁴ Situationen kan liknas med att Burana botar huvudvärk, men inte på grund av att kroppen har brist på Burana. Är det etiskt rätt att behandla patienter med läkemedel vars verkningsmekanism är okänd?

Situationen blev avsevärt mer komplex år 2006 då det upptäcktes att det finns två olika pumpar, serotonintransportprotein (SERT) och cellmembranmonoamintransportprotein (PMAT). SERT har länge varit känd och SSRI utvecklades för att störa denna, medan PMAT var en ny upptäckt. Serotonin binder sig ungefär 100 gånger bättre till SERT än till PMAT. Detta kan ge illusionen om att SERT ansvarar för största delen av upptagningen av serotonin. Faktum är att PMAT bidrar till upptaget med en avsevärd del, då den transporterar mycket fortare än SERT. Många SSRI blockerar även PMAT, men detta kräver mycket högre doser än vad som normalt används för depressionsbehandling.⁵

Vad lär vi oss om detta? Hjärnan är ett mycket komplext organ, som vi än idag inte fullt förstår. Upptäckten av PMAT-pumpen är ett bra exempel hur vår förståelse om en viss funktion, i detta fall upptagningen av serotonin, kan totalt förändras. En upptäckt kan ifrågasätta årtionden av medicinsk praktik, samt ställa läkemedelsindustrin i ett tvetydigt ljus. Kan man marknadsföra en produkt om den ”fungerar” men man vet inte hur?

 

[1] Sjoerdsma, A., Palfreyman M.G. Annals of the New York Academy of Sciences, 600 (1990) 1

[2] Bad trip, but thousands followed, The Saturday Morning Herald, 2.5.2008, <http://www.smh.com.au/news/obituaries/bad-trip-but-thousands-followed/2008/05/01/1209235053330.html>, hämtad 20.7.2014

[3] HEALTH AT A GLANCE 2013: OECD INDICATORS, 21.11.2013, s. 102-103, <http://www.oecd.org/els/health-systems/Health-at-a-Glance-2013.pdf>, hämtad 20.7.2014

[4] Lacasse, J.R., Leo J. PLoS Med, 2 (2005) 392

[5] McDuffie, J.E., Motley, E.D., Limbird, L.E., Maleque, M.A. J. Cardiovasc. Pharmacol. 35 (2000) 398–402